Uralkodása korai évei. Hatalomra kerülésekor azonnal nekilátott, hogy helyreállítsa Egyiptom uralmát a nyugat-ázsiai területek felett. Apja, I. Széthi fáraó számos rebellis fejedelmet legyőzött Palesztinában és Dél-Szíriában, s háborút indított a hettiták ellen Anatóliában, hogy visszaszerezze azokat a tartományokat, amelyek az egyiptomi hatalom meggyengülése idején hettita kézbe kerültek. Kezdeti sikerei azonban nem bizonyultak tartósnak. Uralkodása vége felé ellensége szilárdan elbástyázta magát az Orontész folyó melletti Kadesben, amely a hettiták déli határvidékének kulcsfontosságú erődjévé vált. Uralkodása alatt Széthi régenssé emelte a trónörököst, a későbbi II. Ramszeszt, ellátta őt királyi udvartartással és háremmel. Az ifjú herceg elkísérte apját a hadjárataira is. Így mire egyedüli uralkodó lett, már elegendő tapasztalatot szerzett az államvezetésben éppúgy, mint a háborúskodásban.
 
Minthogy családja a Nílus-deltájából származott, s azért is, mert ez a hely jól megfelelt a Kis-Ázsia ellen indítandó hadjáratok bázisának a fáraó itt új királyi várost építtetett magának Per Ramessze ("Ramszesz Háza", a bibliai Raamszesz) néven. Székhelye híres volt szép elrendezéséről, kertjeiről, gyümölcsöseiről és vizeiről. Az új fáraó mindenekelőtt ellátogatott Thébába, a déli fővárosba, hogy részt vegyen a nagy vallási Opet ünnepen, amelynek során a karnaki főisten, Amon díszes bárkáján hivatalosan felkereste a luxori templomot. Visszautazóban északra megállt Abüdoszban, hogy tisztelegjen Ozirisz előtt, és elrendelje, hogy folytassák az apja által alapított nagy templom munkálatait. Kinevezte az új thébai Amon-főpapot is.
 
Uralkodása negyedik évében a hadseregét észak felé vezette, hogy visszaszerezze azokat a tartományokat, amelyeket apja nem tudott tartós eredménnyel meghódítani. Első hadjáratának az volt a célja, hogy leverje a Dél-Szíriában fellázadt helyi uralkodókat, s ezzel biztosítsa magának az ugródeszkát a további hadjáratokhoz. A mai Bejrút vidékén, a Kalb folyónál rövid pihenőt tartott és feliratot készíttetett, amely beszámolt a hadjárat eseményeiről. Ebből mára mindössze Ramszesz neve és a dátum maradt fenn.

Kadestől mintegy 15 km-re, Sabtuna gázlójánál keltek át a folyón a város előtti síkságra. Két foglyul ejtett hettita kém megtévesztette Ramszeszt, mondván, hogy a hettita hadsereg fő ereje északabbra, Aleppónál táborozik, ezért a fáraó azt hitte, csupán a kadesi helyőrséggel kell megküzdenie. Csak akkor döbbent rá, hogy a hettita fősereg valójában a város mögött várakozik, amikor az egyiptomi hadsereg egy része már megérkezett a Kades előtti táborhelyre. Nyomban futárokat küldött további csapatainak megsürgetésére, de még mielőtt cselekedhetett volna, a hettiták lecsaptak rá egy 2500 harci szekérből álló egységgel. A meglepett egyiptomi egységek hadrendje felbomlott, fejvesztve menekültek, magára hagyva Ramszeszt és kis harciszekeres testőrségét.
A fáraó szerencséjére a csata a legválságosabb pillanatában megérkezett a szimürai alakulat, csatlakozott a fősereg maradványaihoz, és ezzel megmentette a helyzetet. Az ütközet így az egyiptomiak taktikai győzelmével zárult, de hadászati szempontból vereséget szenvedtek, mert nem tudták elfoglalni Kadest. Egyik hadsereg sem volt olyan állapotban, hogy másnap folytassa a harcot, ezért fegyverszünetet kötöttek, és az egyiptomiak hazatértek. A hadjáratot képben és írásban egyaránt megörökítették az egyiptomi és núbiai templomok falain. A hivatalos feljegyzésen kívül egy hosszú költemény is megemlékezett a történtekről: az utóbbi papiruszon is fennmaradt.
 

A háborúskodások után a két birodalom baráti kapcsolatra lépett. Rendszeres diplomáciai levelezést folytattak, és Kr. e. 1245-ben Ramszesz nőül vette a hettita király legidősebb leányát, sőt később talán egy másik hettita hercegnőt is feleségül vett. A hettitákkal vívott háborúk mellett büntető expedíciót indított Edóm, Moáb és Negev ellen, s egy kiterjedtebb háború folyt a líbiaiakkal, akik időről időre megpróbálkoztak a Nílus-delta megszállásával. Ramszesz valószínűleg személyesen is részt vett a líbiai háborúban, de a kisebb hadjáratokat vezéreire bízta. Uralkodásának utolsó szakaszában a jelek szerint nem voltak háborúk.
Fellendülés II. Ramszesz korában. Egyiptom gazdaságának korabeli erejét mutatják a hatalmas templomépítkezések. Ramszesz e tekintetben is kiemelkedett a többi fáraó közül. A templomi domborműveken megörökített haditettei mellett ezért megkapta a "Nagy" jelzőt a XIX. századi egyiptológusoktól, s csakugyan nagynak látták alattvalói és az utókor. Az egyiptomiak szemében ő volt az igazi, a tökéletes fáraó. A 20. dinasztia kilenc tagja viselte a nevét, és a hanyatlás korában is dicsőségnek számított, ha valaki az ő leszármazottjának mondhatta magát.

A Núbiában emeltetett hat templom közül az a kettő a legismertebb és a leglenyűgözőbb, amelyeket Abu Szimbel sziklafalába faragtak; ott látható a fáraó négy szoborkolosszusa. A nagyobbik templomot még I. Széthi korában kezdték építeni, de a munkálatok jórészt Ramszesz idejében folytak, a kisebbik templom pedig teljes egészében Ramszesznek tulajdonítható. Vádi Tumilatban, az Egyiptomba belépő egyik keleti útnál felépíttette Per-Atum (a bibliai Pitom) városát, amelyet a Biblia kincses városnak nevezett (Kir 1, 11), jóllehet inkább erődített határváros és vámellenőrző hely volt.
 
Valójában kevés számottevő helység akadt Egyiptomban, ahol legalább egy feliraton ne lett volna olvasható Ramszesz neve, ő ugyanis saját művein kívül az elődök emlékműveire is habozás nélkül felíratta a nevét. Pi-Ramessze a Pitom építése mellett az egyik legjelentősebb világi műve egy kút létesítése volt a keleti sivatagban, a núbiai aranybányákhoz vezető úton.
 
Magánéletéről szinte semmit sem tudni. Első és talán legkedvesebb hitvese Nefertari volt. Őszinte szeretetről tanúskodik az a tény, hogy Abu Szimbelben egy kisebb templomot szentelt neki és a szerelem istennőjének. Nefertari viszonylag korán meghalt, emlékét Thébában, a Királynék Völgyében őrzi egy híresen szép sír. Név szerint ismeretes még Iszetnofret, aki Ramszesznek négy fiút szült (köztük Merneptahot, Ramszesz utódját), Meritamon és Maatnefruré, a hettita hercegnő. A hivatalosan elismert királyi felségek mellett a fáraó nagy háremet tartott, és büszke volt több mint 100 gyermekére. Ramszeszt legszebb portréja még nagyon fiatal korában örökítette meg, ez a ma a torinói Egyiptomi Múzeumban látható. Kairóban őrzött múmiája egy nagyon öreg, hosszú, keskeny arcú, kiugró orrú, erős állú férfit mutat.